Obtención de dexametasona ácida a partir de dexametasona

Por Arturo Rodríguez

La Dexametasona es un glucocorticoide sintético, es decir, es similar a una hormona natural producida por las glándulas suprarrenales, usado principalmente por su potente efecto antiinflamatorio, por lo que se usa para tratar ciertas formas de artritis; trastornos de la piel, la sangre, el riñón, los ojos, la tiroides y los intestinos (por ejemplo, colitis); alergias severas; y asma. La dexametasona también se usa para tratar ciertos tipos de cáncer (MedlinePlus, 2023).

Aunque su actividad antiinflamatoria es considerable aún a dosis bajas, mantiene poco efecto sobre el balance de los electrolitos. A dosis de igual potencia antiinflamatoria, la dexametasona carece casi por completo de la propiedad de retener sodio que poseen la hidrocortisona y los derivados estrechamente relacionados con esta.

Los glucocorticoides tienen intensos y variados efectos metabólicos y, además, modifican la respuesta inmunológica del organismo a diversos estímulos.

La dexametasona presenta un grupo cetona que es susceptible a reacciones de oxidación tipo Baeyer-Villiger en presencia de agentes oxidantes y ácidos de Lewis para de esta manera generar un éster que posteriormente sufre una hidrólisis que puede llevarse a cabo en medio básico o ácido, catalizada por temperatura para generar un ácido carboxílico, por lo que la reacción se lleva a cabo en dos etapas (ten Brink, Arends, & Sheldon, 2004).

En la primera etapa el par electrónico del oxígeno del grupo carbonilo de la Dexametasona realiza un ataque nucleofílico al ácido de Lewis, los cuales son especies capaces de aceptar un par electrónico como pueden ser protones, metales pesados, metales de transición, entre otros; dicho ataque genera una deficiencia electrónica en el oxígeno y posteriormente la deslocalización del doble enlace carbono carbonilo-oxígeno hacia este último para estabilizar la carga generándose de esta manera un carbocatión secundario el cual sufre un ataque nucleofílico por parte del oxidante (por ejemplo peróxido de hidrógeno), al llevarse a cabo el enlace oxígeno oxidante-carbocatión se produce una deficiencia electrónica en el oxígeno enlazante por lo que para estabilizar las carga se favorece una ruptura heterolítica entre el oxígeno enlazante y el hidrógeno que está unido a él para estabilizar la carga al tiempo que por medio de una migración el grupo R unido a carbonilo se une al oxígeno del oxidante lo que produce un carbocatión primario, a continuación el ácido de Lewis sufre una ruptura heterolítica para generar un exceso electrónico en el oxígeno carbonilo que inmediatamente se deslocalizará para volver a formar el doble enlace y al mismo tiempo el grupo hidroxilo del oxidante sale como buen grupo saliente para de esta forma generar un éster.

Posteriormente, durante la segunda etapa, se realiza un ataque nucleofílico por la presencia de una base (como puede ser el hidróxido de sodio) si se trata de una hidrólisis básica al carbono carbonilo, produciendo una deslocalización del doble enlace hacia el oxígeno carbonilo, por acción de la temperatura se da una ruptura heterolítica entre el oxígeno del éster y el carbono carbonilo produciendo una hidrólisis básica y un carbocatión primario que es estabilizado inmediatamente por la deslocalización del par electrónico soportado por el oxígeno el cual regresa a formar el doble enlace del grupo carbonilo. Generándose de esta manera el ácido carboxílico y metóxido que entran en un equilibrio ácido-base al intercambiar al protón del ácido carboxílico (Fernández, 2023).

En formulaciones de Dexametasona, la Dexametasona ácida se puede presentar como un producto de degradación generado por interacciones API-excipiente que pueden ser contraproducentes para el fabricante y resultar en procesos de reformulación si se sobrepasan los límites señalados en las Guías ICH Q3A e ICH Q3B.

En QSAR Analytics ayudamos a las empresas del ramo farmacéutico a llevar a cabo el proceso, identificación y calificación de impurezas y productos de degradación, nuestro trabajo es en total apego a las Guías ICH Q3A e ICH Q3B mismas que armonizan los niveles aceptables de impurezas orgánicas de síntesis y de degradación.

Bibliografía

• Farmacopea de los Estados Unidos. (2023). Fosfato Sódico de Dexametasona. doi:https://doi.usp.org/USPNF/USPNF_M23450_05_02.html
• Farmacopea Europea. (2020). Information leaflet Ph. Eur. Reference Standard: Dexamethasone soduim phosphate for peak identification CRS batch 2. EDQM. Recuperado el 2023, de https://crs.edqm.eu/db/4DCGI/View=Y0001477
• Fernández, G. (2023). Hidrólisis básica de ésteres. Saponficación. Recuperado el 2023, de https://www.quimicaorganica.org/esteres/449-hidrolisis-basica-de-esteres-saponificacion.html
• MedlinePlus. (2023). Dexametasona. Recuperado el 2023, de https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a682792-es.html
• ten Brink, G. J., Arends, I., & Sheldon, R. A. (2004). The Baeyer-Villiger reaction: new developments toward Greener procedures. Chemical Reviewa(9), 4105-4123. doi:https://doi.org/10.1021/cr030011l