Por José Juan Martínez
Como sabemos, la estabilidad de los medicamentos es la capacidad del medicamento dentro de un contenedor cierre para mantener durante un tiempo de almacenamiento y uso las especificaciones de calidad establecidas.
Durante este periodo de estabilidad pueden formarse productos de degradación debido a cambios químicos en el fármaco, influenciado por ciertos factores como la luz, temperatura, pH, agua, por reacción con un excipiente o con el sistema contenedor-cierre (Secretaría de Salud [SSA], 2015).
Dentro de las reacciones más comunes en este tipo de estudios se encuentran las reacciones de descarboxilación, aunque no se limitan a observarse exclusivamente en degradaciones, la reacción se utiliza en una amplia variedad de medicamentos para la conversión de precursores inactivos a la forma activa que es responsable del efecto terapéutico, mejora de la biodisponibilidad convirtiendo el activo en una forma más soluble, así como modificar la duración de la acción de un medicamento mientras se metaboliza en el cuerpo.
“La susceptibilidad a la descarboxilación depende del tipo de compuesto y su estructura química. Los β-cetoésteres pueden sufrir una descarboxilación y producir una cetona”. (Stanley H. Pine, Jemes B., Donald J. Cram & George S. Hammond, 1988). Para entender este proceso y como podría afectar la calidad y estabilidad de los medicamentos, generar productos de degradación no deseados y garantizar que el uso de los medicamentos sea seguro, primero debemos entender ¿Qué es la descarboxilación?, donde a manera general la pérdida de una molécula de dióxido de carbono en un ácido carboxílico se llama descarboxilación.
Figura 1. Reacción de descarboxilación. (Carey, 2006)
“La descarboxilación es una reacción química que permite transformar estructuralmente una molécula, lo que implica la eliminación de un grupo carboxilo (-COOH) de una molécula, con la particular rotura del enlace entre un átomo de carbono y un grupo carboxilo, pérdida de dióxido de carbono (-CO2) y la formación de una nueva sustancia como una cetona. Esta reacción puede ser generada mediante la aplicación de temperatura adecuada que varía según el grupo R unido al carboxilo, catalizadores o reacciones enzimáticas, pero depende de la molécula y el proceso específico. Como ejemplo, si hubiera un grupo carbonilo en posición β respecto al grupo carboxilo, la descarboxilación ocurre con facilidad, simplemente con calefacción suave” como en las Figuras 2 y 3 (Stanley H. Pine, Jemes B., Donald J. Cram & George S. Hammond, 1988).
“La descarboxilación de ácidos carboxílicos simples tiene lugar con gran dificultad y pocas veces se observa” mientras que los compuestos que sufren la descarboxilación térmica con facilidad comprenden los relacionados con el ácido malónico”.
Figura 2. Descarboxilación del ácido malónico y compuestos relacionados (Carey, 2006)
“El estado de transición implica el oxígeno carbonílico de un grupo carboxilo, el que se mantiene atrás, que actúa como aceptor de protones del grupo hidroxilo del carboxilo que se pierde. La ruptura del enlace carbono-carbono conduce a la forma enólica del ácido acético, junto con una molécula de dióxido de carbono. El intermediario enólico se tautomeriza a continuación y forma ácido acético” (Carey, 2006).
Es importante tener presente que no todas las moléculas que presentan ácidos carboxílicos pueden sufrir una descarboxilación, de modo que “la descarboxilación no es una reacción general de los ácidos carboxílicos, más bien, es única para los compuestos que tienen un segundo grupo carbonilo a dos átomos del CO2H”. Esto es, únicamente los ácidos malónicos sustituidos y los β-ceto ácidos experimentan la pérdida de CO2 al calentarse. La reacción ocurre por un mecanismo cíclico y comprende la formación inicial de un enol, por lo que explica la necesidad de tener un segundo grupo carbonilo en la posición apropiada (McMurry Jhon, 2008).
Figura 3. Reacción de descarboxilación (McMurry Jhon, 2008).
La reacción de descarboxilación también es un proceso crítico en la ruta de síntesis para la producción de los principios activos utilizados para la fabricación de medicamentos, por el impacto en la eficacia, seguridad y calidad de los productos obtenidos, puede favorecer la creación de productos más eficientes con el efecto terapéutico deseado. Pero se debe tener presente que en presencia de errores durante su proceso puede resultar en medicamentos potencialmente peligrosos.
Las reacciones de descarboxilación pueden influir en la estabilidad de los medicamentos. Llevar a la degradación del fármaco, afectando la eficacia y vida útil. Por lo tanto, es importante entender y controlar este proceso durante el desarrollo y almacenamiento de medicamentos. Esto puede lograrse mediante la elección de precursores adecuados, el ajuste de condiciones de reacción y la protección de grupos funcionales cuando sea necesario.
En resumen, se puede considerar que las reacciones de descarboxilación se ven favorecidas por el uso de temperatura y que es necesario un carbonilo en posición β al carboxílico, de modo que solo ácidos malónicos sustituidos y los β-cetoácidos experimentan la pérdida de CO2 al calentarse.
Bibliografía
- Carey, F. A. (2006). Química Orgánica (6a. ed.). México D.F.: Mc Graw Hill.
- McMurry Jhon. (2008). Química Orgánica (7a ed.). México, D.F.: Cengage Learning.
- Secretaría de Salud [SSA]. (2015). NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2015, Estabilidad de fármacos y medicamentos, así como de remedios herbolarios. Recuperado el 26 de 09 de 2023, de https://dof.gob.mx/nota_detalle.php?codigo=5440183&fecha=07/06/2016#gsc.tab=0
- Stanley H. Pine, Jemes B., Donald J. Cram & George S. Hammond. (1988). Química Orgánica (4a. ed.). México: Mc Graw Hill.