La calificación, es el proceso donde se establece la seguridad biológica de un producto, en presencia de un compuesto de degradación o impureza, por encima de los niveles especificados.
Se debe usar un método razonado para establecer criterios aceptables de las impurezas y debe incluir los criterios de seguridad consideradas. La interpretación de la regulación es muy importante para definir un curso de las acciones con respecto a la “calificación” de las impurezas o compuestos relacionados.
La pregunta fundamental que plantea la acción de calificar una impureza es responder a la pregunta: ¿El compuesto representa un riesgo para la salud del consumidor?
Se considerará que un compuesto está calificado cuando el nivel de cualquier producto de degradación presente en una nueva sustancia farmacéutica o medicamento ha sido probada adecuadamente mediante alguno de los siguientes tipos de estudios:
- Estudios Clínicos
- Estudios in vivo
- Estudios in vitro
- Estudios in silico.
De acuerdo con las guías ICH Q3A y Q3B, se puede establecer un nivel superior al indicado en el límite de calificación (Qualification Treshold) para una impureza, basándose en un análisis de la cantidad real de impurezas administradas en estudios de seguridad estudios previos de seguridad relevantes.
Para llevar a cabo la calificación de una impureza, se puede realizar un estudio in silico, mediante los cuales se pueden establecer criterios de riesgo los suficientemente confiables como para indicar un porcentaje nuevo de especificación de acuerdo con lo indicado en las guía antes mencionadas.
Los estudios in silico son mencionados en diversas guías y documentos que son tomados como referencia para el tratamiento de los compuestos de degradación e impurezas alrededor del mundo, el documento más reciente y actualizado es el Manual of Policies and Procedures (MAPP) 5017.2. donde al pie de la letra indica los siguiente:
“… para tener la seguridad de que el producto funciona como está diseñado, es necesario establecer los criterios de aceptación de impurezas. Actualmente el establecimiento de criterios de aceptación para impurezas en medicamentos puede ser avalado mediante datos clínicos o no clínicos (por ejemplo, datos in sílico, in vitro y de estudios en animales), análisis comparativo de impurezas del producto propuesto con los medicamentos aprobados en la FDA (de los encontrados en la lista de fármacos de referencia)[1], el cual se hace un proceso llamado Fase de Potencial Degradation Products, para poder hacer una predicción de posibles productos de degradación. Posteriormente, se hace un cálculo de propiedades fisicoquímicas relevantes y una simulación de tiempo cromatográfico para poder identificar los compuestos que se puedan eludir en el tiempo de retención del producto de degradación. Por último, se hace una evaluación toxicología mediante el estudio de TOXscreen.
En el caso de algunos fármacos o medicamentos, pueden ser apropiados umbrales de calificación de impurezas más altos o más bajos, en función de la justificación científica y del nivel de preocupación, incluidos los efectos de la familia de fármacos y la experiencia clínica.
La calificación puede ser especialmente importante cuando existen pruebas de que tales impurezas en ciertos medicamentos se han asociado previamente con reacciones adversas en los pacientes. En estos casos, un umbral de calificación más bajo puede ser apropiado. A la inversa, un umbral de calificación más alto puede ser apropiado de calificación más alto cuando el nivel de preocupación por la seguridad es menor de lo habitual, basándose en consideraciones similares (por ejemplo, población de pacientes, efectos de la clase de fármacos, consideraciones clínicas). Las propuestas de umbrales alternativos se considerarían caso por caso.
Una de las ventajas más importantes para la industria farmacéutica, es que además de asegurar que los compuestos de degradación generados en los medicamentos durante las pruebas de estabilidad tienen potenciales de riesgo toxicológico bajos en las concentraciones encontradas, este misma información puede ser usada como una poderosa herramienta para evitar el paso de reformular un medicamento que haya rebasado los límites de calificación establecidos para este. Además de que en una última instancia si es que se tuviera que reformular, se tendría información relevante sobre los niveles confiables de presencia de un compuesto de degradación.
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[1] “To provide assurance that a product performs as is intended, there is a need to establish impurity acceptance criteria. Currently, the establishment of a drug substance and drug product impurity acceptance criterion can be supported by clinical data, nonclinical data (e.g., in silico, in vitro, and animal data), comparative impurity analysis of the proposed drug product with an FDA approved drug product (listed drug or reference listed drug (RLD))…” (CDER, 2018)