Por Daniel Hernández
La esterificación es un tipo de reacción química típica de los compuestos carbonílicos. Ocurre cuando un compuesto carbonílico (como un ácido carboxílico o una cetona) reacciona con un nucleófilo, como un alcohol, en condiciones ácidas o básicas para formar un éster y liberar una molécula de agua. Los ésteres producidos son compuestos muy importantes en la industria, pues son compuestos muy estables, por lo que se usan como disolventes, muchos exhiben olores agradables, por lo que se usan en fragancias, también se emplean como barnices, recubrimientos plásticos, herbicidas, pesticidas y otros tienen amplia aplicación en la industria farmacéutica como Ingredientes activos farmacéuticos (API)(Khan et al., 2021).
La reacción de esterificación puede ocurrir por tres mecanismos principales: 1) por reacciones de halogenuros de alquilo, 2) reacciones de alquenos y alquinos con epóxidos y 3) reacciones de Fischer entre ácidos y alcoholes. Los primeros dos son ampliamente usados en la síntesis de medicamentos y otras materias, mientras que la tercera es, comúnmente, una reacción secundaria en compuestos ácidos. Para que esa reacción ocurra solo hace falta que exista un compuesto ácido, un alcohol y un medio ácido o básico relativamente fuerte. Interesantemente, esta reacción es termodinámicamente reversible, y relativamente lenta, por lo que las condiciones de reacción son determinantes para la formación de un éster (Lavis, 2008). Por ejemplo, una forma de acelerar la formación de un éster es manipulando el principio de Le Châtelier, ya sea agregando un exceso de algún reactivo como el alcohol o eliminando de la reacción un producto, como el agua, a través de una destilación o desecación del seno de la reacción.
En relación con la industria farmacéutica, los ésteres juegan un papel importante en muchos medicamentos. Existen muchos API que contienen grupos éster (v.g. benzocaina, lovaza, felbamato, valacyclovir, etc.) y otros que funcionan como pro-farmacos (v.g. enalapril, aspirina, ibuprofeno, etc.), en los cuales el grupo éster proporciona estabilidad a la molécula, facilita su absorción y produce una liberación prolongada aprovechando la reversibilidad del enlace éster (Abualhasan et al., 2020; Kalgutkar et al., 2000). También existen nuevos fármacos que estudian la capacidad del grupo éster en moléculas glicosiladas para enfocar y marcar nuevas dianas moleculares y con ello tratar de mejor manera algunos padecimientos (Beaumont et al., 2003). Aunque también existe el caso en el que la formación de un éster sea un fenómeno indeseado. En muchos medicamentos, la producción obliga a que se usen alcoholes para esterilizar las superficies, por lo que los API, al entrar en contacto con algún alcohol, sufren una esterificación; lo que cambia la estructura del compuesto y potencialmente su efecto biológico. No obstante, eso no siempre puede ocurrir, ya que la reacción es muy sensible a las condiciones de pH, cantidad de reactivos, temperatura, etc. Para reconocer que un medicamente sufre una esterificación es necesario hacer análisis detallados[DL1] .
Un ejemplo muy claro de la degradación de un API por reacciones de esterificación se presentó en 2009 en el Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. En este estudio se analizaron 5 impurezas del fármaco Zafirlikast, un medicamento para tratar el asma, los cuales resultaron ser todos productos de la transesterificación del metanol usado como disolvente en la síntesis del API y era catalizado por restos de toluensulfonamida, un precursor sin reaccionar en la síntesis. En este caso, la transformación del API sí resultaba ser perjudicial para la efectividad del medicamente reduciendo su efectividad es más del 50% y fueron necesarios análisis profundos para reconocer sus productos de degradación y la corrección del proceso de síntesis con el fin de evitar su degradación (Goverdhan et al., 2009).
En resumen, los ésteres son moléculas muy importantes para todas las industrias, incluyendo la industria farmacéutica. Aunque muchas veces la esterificación puede ocurrir en los medicamentos, pude ser perjudicial, es recomendado realizar análisis para conocer los efectos de esta reacción en su medicamento.
Bibliografía
- Abualhasan, M. N., Al- Masri, M. Y., Manasara, R., Yadak, L., & Abu-Hasan, N. S. (2020). Anti-Inflammatory and Anticoagulant Activities of Synthesized NSAID Prodrug Esters. Scientifica, 2020, 1-6. https://doi.org/10.1155/2020/9817502
- Beaumont, K., Webster, R., Gardner, I., & Dack, K. (2003). Design of Ester Prodrugs to Enhance Oral Absorption of Poorly Permeable Compounds: Challenges to the Discovery Scientist. Current Drug Metabolism, 4(6), 461-485. https://doi.org/10.2174/1389200033489253
- Goverdhan, G., Reddy, A. R., Srinivas, K., Himabindu, V., & Reddy, G. M. (2009). Identification, characterization and synthesis of impurities of zafirlukast. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 49(4), 895-900. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2009.01.023
- Kalgutkar, A. S., Marnett, A. B., Crews, B. C., Remmel, R. P., & Marnett, L. J. (2000). Ester and Amide Derivatives of the Nonsteroidal Antiinflammatory Drug, Indomethacin, as Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry, 43(15), 2860-2870. https://doi.org/10.1021/jm000004e
- Khan, Z., Javed, F., Shamair, Z., Hafeez, A., Fazal, T., Aslam, A., Zimmerman, W. B., & Rehman, F. (2021). Current developments in esterification reaction: A review on process and parameters. Journal of Industrial and Engineering Chemistry, 103, 80-101. https://doi.org/10.1016/j.jiec.2021.07.018
- Lavis, L. D. (2008). Ester Bonds in Prodrugs. ACS Chemical Biology, 3(4), 203-206. https://doi.org/10.1021/cb800065s